一對(duì)名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月在中國健康誕生，這是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒，也意味著中國在基因編輯技術(shù)用于疾病預(yù)防領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)歷史性突破。不過隨后，官方很快予以回應(yīng)：深圳衛(wèi)計(jì)委表示，該項(xiàng)試驗(yàn)未經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理報(bào)備，正開會(huì)研究此事。而宣布此事的科學(xué)家賀建奎也表示，此時(shí)不方便透露更多細(xì)節(jié)。關(guān)于基因編輯的爭議和背后的故事，由此可窺見其中復(fù)雜的一角。
其實(shí)，自從30多年前艾滋病正式被人類承認(rèn)以來，這場曠日持久的“抗艾史”就高潮不斷。雖說至今仍未探索出完全治愈艾滋病的藥物或療法，但每一步都在接近真相的底部，人類可以有信心在近些年內(nèi)，看到戰(zhàn)勝艾滋病的一天。
據(jù)公開信息，目前國內(nèi)的資本市場，有艾滋病藥物的全在A股，港股藥企僅藥明生物(02269)在幫忙“研發(fā)”。如A股的東北制藥(000597)、天方藥業(yè)(600253)、華海藥業(yè)(600521)、張江高科(600895)等。
而與基因工作相關(guān)的則有大名鼎鼎的華大基因(300676)，不過華大基因的主發(fā)力方向在基因檢測，與基因編輯不是一回事。去年9月份，華大官方還特意發(fā)公告說明公司彼時(shí)并沒有進(jìn)行艾滋病疫苗的研發(fā)投入。
11月26日，來自中國深圳的科學(xué)家賀建奎在第二屆國際人類基因組編輯峰會(huì)召開前一天宣布，一對(duì)名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月在中國健康誕生。
這對(duì)雙胞胎的一個(gè)基因經(jīng)過修改，使她們出生后即能天然抵抗艾滋病。這是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒，也意味著中國在基因編輯技術(shù)用于疾病預(yù)防領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)歷史性突破。
這次基因手術(shù)修改的是CCR5 基因，而CCR5 基因是HIV 病毒入侵機(jī)體細(xì)胞的主要輔助受體之一。此前資料顯示，在北歐人群里面有約10% 的人天然存在CCR5 基因缺失。擁有這種突變的人，能夠關(guān)閉致病力最強(qiáng)的HIV 病毒感染大門，使病毒無法入侵人體細(xì)胞，即能天然免疫HIV 病毒。
CRISPR/Cas9 技術(shù)自問世以來就因簡單、高效備受矚目，吸引全球各地科學(xué)家在醫(yī)學(xué)、動(dòng)植物育種、藥物篩選等不同領(lǐng)域進(jìn)行研究。
美國哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授、基因工程知名專家喬治·丘奇George Church 說：“考慮到HIV 對(duì)全球公共健康的威脅有擴(kuò)大的趨勢，我認(rèn)為賀建奎選擇了一個(gè)非常好的目標(biāo)基因?！薄凹拍睅淼娜祟悺癇ug”艾滋病被稱為人類歷史上的“超級(jí)絕癥”。而現(xiàn)代研究認(rèn)為，艾滋病起源于非洲，后由移民帶入美國。
為何起源非洲?是因?yàn)楫?dāng)時(shí)非洲黑猩猩奇多，一位難以忍受“寂寞”的人與黑猩猩發(fā)生了不可描述的事情而被感染。雖然難以查詢到艾滋病起源的第一人是誰，但加拿大的“空少”小鮮肉Gaetan Dugas無疑是“大名鼎鼎”，因?yàn)樗堑谝粋€(gè)把艾滋病帶出非洲的人。
田醫(yī)生翻閱資料發(fā)現(xiàn)，Gaetan Dugas是一位多金的小鮮肉，但其在明知自己身體有問題后，仍不斷于全美各大城市的同志酒吧和浴室之間流連，幾乎全美的同性戀者都知道他，尤以其刺激性的性行為方式而著稱。
根據(jù)他本人的估計(jì)，他每年平均與100個(gè)性伴侶發(fā)生關(guān)系，并表示自1972年活躍于同志社群起就有超過2500名性伴侶橫跨北美洲(性伙伴眾多的籃球明宿張伯倫看到后，估計(jì)要哭暈在廁所)。
1980年夏天，Dugas的身上開始出現(xiàn)紅疹與紫斑，并四處求醫(yī)。1981年的夏天，美國洛杉磯加州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開始發(fā)行這一奇特的疾病，同時(shí)美國疾病控制中心發(fā)表的“病死率和發(fā)病率周報(bào)”(MMWR)第一次報(bào)道了一種“可能是細(xì)胞免疫功能紊亂”的疾病。
但其實(shí)，在1980年10月-1981年5月間，便有5位男性同性戀住院患者被確診為卡氏肺囊蟲肺炎病癥，他們還是巨細(xì)胞病毒感染者。同年7月美國疾病控制中心發(fā)現(xiàn)過去兩年半的時(shí)間，共有26位男性同性戀患者有罕見的卡波氏肉瘤，只不過，當(dāng)時(shí)并沒有媒體報(bào)道這種“細(xì)胞免疫功能紊亂”的疾病。
盡管媒體端、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域并未對(duì)該疾病做出“披露”，刻在治療過程中，細(xì)心的醫(yī)生還是發(fā)現(xiàn)了這31位病人均有三大共性：一是同性戀者;二是卡氏肺囊蟲肺炎(免疫系統(tǒng)損壞后，由各種微生物或寄生蟲病原引起的);三是卡波氏肉瘤(這種疾病在黑人青年中較常見，而在白人青年中很少見，只在60歲以上老年人中發(fā)現(xiàn))。
有了病癥共性，在經(jīng)過嚴(yán)密的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與調(diào)查，美國CDC確認(rèn)這種病是一種通過性接觸傳播的疾病，并命名為“男同性戀相關(guān)免疫缺陷綜合征”(即同志癌);但到了1982年6月，CDC發(fā)現(xiàn)，在某些血友病患者中也發(fā)生了GRT.D，這提示輸血也能傳播這一疾病，于是將這一疾病更名為“獲得性免疫缺陷綜合征”，即如今人們所熟知的AIDS;后來，發(fā)現(xiàn)有嬰兒也是該病的攜帶者，進(jìn)一步確定母嬰垂直傳播也是其中“介質(zhì)”之一。
1983年5月，法國巴斯德研究所的病毒學(xué)家呂克·蒙特尼爾、巴爾-西諾西和美國國立衛(wèi)生研究院的蓋洛相繼發(fā)現(xiàn)引發(fā)艾滋病的病毒，分別稱為淋巴腺病相關(guān)病毒和T淋巴細(xì)胞病毒III型，后統(tǒng)一改為人類免疫缺陷病毒(HIV)，即我們熟知的“艾滋病”。
艾滋病雖然被證實(shí)傳播途徑、病理，但放眼全球，感染人數(shù)越來越多。拿全球最新的數(shù)據(jù)來說，2016年全球艾滋病患者數(shù)量約為3950萬人，新發(fā)病例數(shù)約為600萬人，這還不包括“不愿公布”的人群。
如此多且特殊群體，全球官方組織也特意將12月1日設(shè)立為“世界艾滋病日”，連全球都在“呼吁”預(yù)防該疾病，可想而知是有多“恐怖”。
全球抗艾之路加快
艾滋病被發(fā)現(xiàn)同時(shí)，1983年各大疾病機(jī)構(gòu)也在呂克·蒙特尼爾、巴爾-西諾西的研究基礎(chǔ)上開始研究該病檢查試劑、疫苗、藥物。
終于在2年后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)以ELISA為原理的第一代HIV抗體篩查試劑并將其應(yīng)用于獻(xiàn)血員的篩查，但這僅僅這是篩查試劑，并不具備“治療”功能;
1987年，首個(gè)抗艾滋病藥物上市，盡管副作用極大，也不能有效延長HIV感染者生存時(shí)間和延緩發(fā)病時(shí)間，容易發(fā)生耐藥情況，但它無疑是人類“抗艾”藥的先驅(qū)。
而此后的33年，HIV檢測試劑不斷更新?lián)Q代，1990年，以基因工程或合成肽為抗原的第二代HIV抗體ELISA試劑研制成功，1994年，第三代雙抗原夾心法HIV抗體ELISA試劑問世，1998年，第四代HIV抗原抗體聯(lián)合試劑投入使用，使得HIV檢測的精確性越來越高。
2009年，艾滋病疫苗開始登上舞臺(tái)。當(dāng)時(shí)在泰國進(jìn)行的艾滋病疫苗RV144大型臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，該疫苗能保護(hù)31%的志愿者免受HIV感染，盡管這個(gè)保護(hù)率較低，但是已經(jīng)是最有效的疫苗。
這是研究人員在泰國選取1.6萬多名志愿者經(jīng)過6年測試后得出的結(jié)果，別看保護(hù)率較低，但這是當(dāng)時(shí)人類歷史上最“有效”的艾滋病疫苗。
2017年7月，強(qiáng)生宣布全球首次HIV疫苗人體臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示對(duì)參與試驗(yàn)的393位健康志愿者100%產(chǎn)生了對(duì)抗HIV的抗體后;緊接著，Inovio Pharma也宣布自己的Pennvax-GP 疫苗也顯示了100%對(duì)HIV的免疫應(yīng)答。
盡管這兩位“大神”的疫苗只是透露了臨床數(shù)據(jù)，但不得不的說，其又將人類“防艾”、“抗艾”工程向前推進(jìn)了一步。
疫苗還在研制，但并不妨礙市場上雞尾酒療法中的組合艾滋病藥物的“暢銷”。
田醫(yī)生觀察到，目前全球暢銷抗HIV用藥主要有：恩曲他濱+替諾福韋+依發(fā)韋侖、恩曲他濱+替諾福韋酯、達(dá)蘆那韋、拉替拉韋鉀、依非韋倫等10多個(gè)產(chǎn)品。
其中復(fù)方制劑占有主導(dǎo)地位。2014年，排名前5位產(chǎn)品銷售額分別為36.5億美元，32.7億美元、16.7億美元、16.4億美元和16.1億美元，占據(jù)了整個(gè)市場六成以上的份額。
但無不例外，雞尾酒療法中的組合艾滋病藥幾乎全是跨國品種。當(dāng)然，壟斷同時(shí)，國內(nèi)近20年也是加強(qiáng)了這一塊的研究與仿制。
據(jù)公開信息，目前有艾滋病藥物的全在A股，港股藥企僅藥明生物(02269)在幫忙“研發(fā)”。如A股的東北制藥(000597)、天方藥業(yè)(600253)、華海藥業(yè)(600521)、張江高科(600895)等。
而與基因工作相關(guān)的則有大名鼎鼎的華大基因(300676)，不過華大基因的主發(fā)力方向在基因檢測，與基因編輯不是一回事，去年9月份，華大官方還特意發(fā)公告說明公司彼時(shí)并沒有進(jìn)行艾滋病疫苗的研發(fā)投入。
拿華海藥業(yè)為例，該公司研制開發(fā)的抗艾滋病新藥硫酸茚地那韋原料藥及其制劑“艾克立寧”(硫酸茚地那韋片)2003年就通過了CFDA審查，獲得了新藥證書、藥品注冊(cè)批件及藥品批準(zhǔn)文號(hào)。
得益于此，該公司已成為國內(nèi)抗艾滋病藥物HAART治療方案(雞尾酒療法)所需的蛋白酶抑制劑、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑三大系列中均有產(chǎn)品獲得國家批準(zhǔn)生產(chǎn)的惟一企業(yè)。
而藥明生物協(xié)助生產(chǎn)的Trogarzo，作為一種全新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，Trogarzo主要面向治療現(xiàn)有多種療法均無法起效的成人HIV感染者。作為一種“病毒侵入抑制劑”，該藥物能夠結(jié)合T細(xì)胞表面的HIV病毒主要受體CD4，以阻止這些細(xì)胞遭到病毒的入侵。
作為10多年來首款具有全新作用機(jī)制的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，該藥物曾獲得美國FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定、優(yōu)先審評(píng)資格、快速通道資格以及孤兒藥資格。
結(jié)合艾滋病市場增長來看，Trogarzo的滲透率為50%，其年治療費(fèi)用為7-10萬美元，則其市場規(guī)?？梢赃_(dá)到10億美元，如此一來必將是個(gè)重磅產(chǎn)品。而靠著這個(gè)消息，藥明生物接連幾日實(shí)現(xiàn)5個(gè)點(diǎn)以上的漲幅。
行情來源：富途證券
1個(gè)月便能治好艾滋病?
雞尾酒療法也好，“艾克立寧”、Trogarzo也罷，但從臨床數(shù)據(jù)上來說，絕對(duì)沒有“珈摩拉”厲害，按錫安醫(yī)療的說法，“4周內(nèi)消除99%HIV病毒?！?/span>
田醫(yī)生留意到，珈摩拉是一種源于HIV整合酶的合成肽化合物，HIV整合酶負(fù)責(zé)將病毒的遺傳物質(zhì)插入被感染細(xì)胞的DNA中。公布的結(jié)果顯示，珈摩拉可以在不損害健康細(xì)胞的情況下殺死受艾滋病病毒感染的細(xì)胞，從而顯著降低人體內(nèi)的病毒載量。
看完治療原理，感覺和CAR-T有著類似點(diǎn)。
并且，其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該企業(yè)隨機(jī)挑選了來自烏干達(dá)羅納德·巴塔紀(jì)念醫(yī)院的9名患者參與研究，這9名患者在今年7月和8月的4至5周內(nèi)接受了不同劑量的珈摩拉。驚人的是大多數(shù)(被隨機(jī)挑選的)患者在頭四個(gè)星期內(nèi)病毒載量較之前顯著減少達(dá)90%。
而在進(jìn)行完為期四周的第一部分實(shí)驗(yàn)的兩周后，這9名患者又進(jìn)行了第二部分同樣為期4-5周的額外逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。在第二部分的試驗(yàn)中，9名患者要么接受800克的洛匹那韋(lopinavir)、200 mg利托那韋(LPV+r)以及珈摩拉的混合療法，每周兩次，要么僅接受利托那韋的治療。
結(jié)果表明，接受前一種混合治療的患者在4周內(nèi)消除了高達(dá)99%的艾滋病病毒載量，且沒有產(chǎn)生任何副作用。此外，在這為期10周的研究中，所有9名患者CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著上升高達(dá)97%。
若數(shù)據(jù)真實(shí)，這絕對(duì)又是全世界最厲害的“神藥”。
基因編輯的紅與黑
“世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒在中國誕生”這個(gè)消息，可能會(huì)讓廣大人民群眾喜上眉梢，可細(xì)看賀建奎的基因編輯術(shù)，其實(shí)和國內(nèi)市面很多技術(shù)一脈相傳，老掉牙的“故事”：比如CRISPR/Cas9。
2015年4月，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院“80后”副教授黃軍就在《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》(Protein & Cell)雜志上發(fā)表了首篇有關(guān)人類胚胎基因編輯的論文，嘗試?yán)肅RISPR/Cas9技術(shù)改造(刪除)人類胚胎中一個(gè)會(huì)導(dǎo)致“β-地中海貧血”基因。結(jié)果表明其醫(yī)學(xué)應(yīng)用存在重大障礙，進(jìn)行編輯的86個(gè)胚胎中只有28個(gè)成功拼接，其中只有很小一部分包含了替換的遺傳物質(zhì)。
據(jù)說英國《自然》(Nature)雜志和美國《科學(xué)》(Science)雜志都拒絕刊登其研究成果，一些國家和機(jī)構(gòu)隨后開始制定相關(guān)規(guī)定。不過，2015年底舉行的人類基因編輯國際峰會(huì)最終聲明，黃軍就的工作在倫理上可以接受，他也因此入選《自然》雜志評(píng)選的2015年度十大科學(xué)人物。
一年后，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院范勇團(tuán)隊(duì)發(fā)表了第二次的人類胚胎編輯工作，不僅試圖糾正致病突變，還利用CRISPR技術(shù)植入了一個(gè)抗艾滋病毒的突變體，在26個(gè)胚胎中有4個(gè)獲得了成功。
但即便在成功的胚胎中也不是所有的目標(biāo)基因都被改變了，在其他胚胎中還引發(fā)了一些未曾預(yù)料到的基因突變。雖然僅發(fā)表在不為人熟知的《輔助生殖和遺傳學(xué)》(Journal of Assisted Reproduction and Genetics)雜志(影響因子IF<2)上，卻引來眾多國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊和媒體的關(guān)注，如《自然》、《科學(xué)》、《麻省理工科技評(píng)論》等。
但可惜的，在中、美、英三國科學(xué)家在共同舉辦人類基因編輯國際峰會(huì)上，探討基因編輯技術(shù)帶來的科學(xué)、倫理和社會(huì)問題，并發(fā)表聲明，要求基因編輯技術(shù)不得在妊娠過程中被用于修改人類胚胎，可用于修改人類胚胎或生殖細(xì)胞的研究，謹(jǐn)慎發(fā)展不可被遺傳給后代的醫(yī)療應(yīng)用。
簽署如此“聲明”，可想而知基因編輯帶來的隱患，就像小崔與方舟子爭得不可開交的“轉(zhuǎn)基因”：
如一些編輯可能會(huì)被靶向的誘變混淆，例如，一個(gè)人可能無意中將鐮狀細(xì)胞病轉(zhuǎn)化為地中海貧血癥;盡管脫靶效應(yīng)的比例會(huì)隨著技術(shù)進(jìn)步不斷降低，甚至被最小化，但仍有可能發(fā)生關(guān)鍵基因的突變，而編輯后的個(gè)體的后代也許會(huì)因?yàn)榛蛲蛔冊(cè)黾悠滹L(fēng)險(xiǎn);
如果“被編輯”的個(gè)體希望糾正的是嵌合體，那么他們?nèi)匀豢赡茉陉P(guān)鍵組織中有病變細(xì)胞;疾病突變存在的遺傳背景可能在某種程度上適應(yīng)了攜帶這種突變，而將基因修正回“野生型”可能會(huì)產(chǎn)生一些意想不到的后果;很難預(yù)測和評(píng)估生殖細(xì)胞系編輯帶來的非預(yù)期的長期后果。
盡管面對(duì)這么多不確定的風(fēng)險(xiǎn)以及國家的“禁令”，可賀建奎仍舊在深圳“光明正大”地讓這種技術(shù)引入妊娠，果然深圳是一座包容、開放的城市!
Anyway，不管業(yè)內(nèi)還會(huì)如何爭議，使用基因“武器”與艾滋病抗?fàn)?，毫無疑問是一條可以從根上拔除艾滋病的可行之路。
這不禁讓人感慨，雖則病魔可怕至極，但好在科技仍在進(jìn)步，持續(xù)向前。愿天下早日“無艾”。
現(xiàn)在，留給人類的最大問題可能就是：
基因編輯嬰兒的誕生，究竟合法嗎???